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Date de la soirée : 21 / 01 / 2003

Date de dernière modification : 26/05/2013

Les hepatites 

 la prise en charge et le traitement

MISE AU POINT SUR LES TRAITEMENTS

Introduction

Un peu de Virologie

Le diagnostic d'hépatite

La vaccination contre l'hépatite A, B  et C

Traitements. Mise au point.    Dernières mises à jour sur : hepatites-info-service.org

Tableau récapitulatif

L'hépatocarcinome.

Hépatite A

Hépatite B

Hépatite C

Hépatite Delta

Hépatite E

HEPATITE A

Le virus

Biologie

Position du problème

Evolution

Epidémiologie

Traitement

La clinique

Prévention

Le virus de l'hépatite A est un entérovirus à ARN, comparable au poliovirus. 

Transmission féco-orale, exemple type de "maladie des mains sales".Transmise par les aliments et l'eau souillés, mais aussi par contacts interpersonnels de la vie courante.
Le virus est assez résistant dans le milieu extérieur
( des mois ), néanmoins il ne survit pas à l'ébullition (et même à une minute à 85°C) ni à l'hypochlorite de sodium à 12%.(eau de javel)

Position du problème :
L'amélioration de l'hygiène (tout à l'égout, sécurité alimentaire... c'est à dire en fait l'élévation du niveau de vie) fait régresser l'hépatite A. Elle pourrait même la faire disparaître s'il n'y avait pas de réintroductions périodiques du virus.

Dans les pays industrialisés, l'hépatite A frappe ainsi une population adulte non naturellement immune, et qui l'est chaque jour un peu moins: plane donc un risque d'épidémie de plus en plus important. De plus l'hépatite A est d'autant plus sévère qu'elle est contractée à un âge plus avancé.

Aux Etats-Unis, l'hépatite A ( maladie infectieuse déclarée) est considérée comme un problème majeur de santé publique: les autorités envisagent l'intégration du vaccin dans leur calendrier vaccinal de l'enfance. En Europe, à ce jour, on préfère cibler cette vaccination sur les groupes à risque, le voyageur en particulier.

Epidémiologie
Transmission féco-orale, exemple type de "maladie des mains sales". Transmise par les aliments et l'eau souillés, mais aussi par contacts interpersonnels de la vie courante.
Le virus est assez résistant dans le milieu extérieur: néanmoins il ne survit pas à l'ébullition (et même à une minute à 85oC) ni à l'hypochlorite de sodium à 12%.
Pour l'OMS, toute zone est à risque hors les suivantes: Amérique du Nord, Europe de l'Ouest, Australie, Nouvelle-Zélande, Japon (et bientôt sans doute Singapour, Hong Kong et Corée du sud).

On admet que le risque global pour le voyageur qui se rend hors ces zones est de 3 à 6 p. 1000 et par mois de séjour; ce taux passerait à 20 pour des voyages dans des conditions type "routard".

Sont également à risque (fréquence accrue et/ou particulière gravité): homosexuels masculins, hémophiles, toxicomanes IV, vie en milieu fermé, hépatite B chronique: leur vaccination, déjà recommandée en France, devient impérative, vitale, en cas de voyage.

La clinique en pratique courante

Notion de voyage récent (15 à 50 jours auparavant) hors de la "zone de sécurité" ci-dessus; ou notion de contact avec un malade ou un sujet ayant lui-même ainsi voyagé.
De fait, la grande majorité des cas français surviennent pendant les mois de septembre et octobre.

  • La symptomatologie spécifique est le plus souvent absente chez l'enfant, de plus en plus fréquente et bruyante avec l'âge.

  • Phase pré ictérique (1-3 semaines): asthénie, anorexie, nausées, syndrome pseudo-grippal, urticaire...

  • Puis, dans un petit nombre de cas, ictère, sans signe de gravité dans la très grande majorité des cas.

  • Examen physique typiquement normal en dehors de l'ictère; parfois légère hépatomégalie sensible.

Biologie courante

NFS souvent d'allure "virale". ALAT, ASAT typiquement très élevées. Bilirubinémie reflétant l'intensité de l'éventuel ictère. Le titrage des IgM anti-VHA affirme le diagnostic (sans besoin d'une notion d'ascension sur deux prélèvements successifs).

Evolution et pronostic

La guérison spontanée est de règle (moins de 2 mois) ; parfois asthénie persistante et/ou intolérances alimentaires variées.
Parfois,
formes prolongées ou à rechute, sans aucune incidence pronostique.
Formes fulminantes: fréquence proportionnelle à l'âge ou en rapport avec un terrain prédisposé (ex : hépatopathie chronique): toute chute du TP impose l'hospitalisation en milieu spécialisé.

Jamais de passage à la chronicité. Immunité à vie: diagnostic rétrospectif par titrage des Ac totaux anti-VHA.

Traitement curatif

Pas de traitement spécifique.
Repos, exclusion de l'alcool, alimentation libre.

Paracétamol, AINS, aspirine formellement contre-indiqués; chez un sujet non vacciné revenant d'une zone à risque, on ne devrait prescrire ces médicaments qu'après s'être assuré qu'il ne peut pas s'agir d'une hépatite A. 

Formes fulminantes: une transplantation hépatique peut être envisagée, seule solution potentiellement salvatrice dans les cas extrêmes.

Prévention

Suivre les mesures d'hygiène universelles applicables pour toutes les maladies à transmission féco-orale: lavage des mains avant toute manipulation d'aliments, sécurisation de l'eau de boisson, exclusion de tout fruit ou légume ne pouvant être pelé ou bouilli etc.

La vaccination (Avaxim®, Vaqta®, Havrix®) confère une immunité quasi absolue, théoriquement en 15-21 jours (en fait sans doute plus tôt comme semble l'indiquer l'aptitude de la vaccination à stopper une épidémie en cours). Une seconde injection, 6 à 18 mois après la première, trop souvent oubliée, confère une protection de 10 ans et sans doute beaucoup plus.

L'ANDEM, l'INSERM et tous les spécialistes conseillent une vaccination après titrage des Ac totaux (B70) chez les sujets âgés de plus de 40-45 ans; malheureusement cette attitude théoriquement pertinente connaît des difficultés pratiques chez le voyageur consultant souvent trop tardivement.

 

HEPATITE B

Le virus

Traitement actuel de l’hépatite B chronique en fonction de la charge virale 

Le virus de l'hépatite B est le prototype d'une nouvelle famille de virus animaux à ADN, désignée hepadnaviridae. Sa forme complète, circulante et infectieuse, appelée "particule de Dane" est une sphère de 42 nm de diamètre qui comprend une enveloppe lipoprotidique et une nucléocapside centrale ou "core" de 27 nm de diamètre :

Virus de l'hépatite B (particule de Dane)

Evolution de la maladie :

Une hépatite B sur 10 passe à la chronicité.

Il y a deux virus de l'hépatite B, le sauvage et le mutant. 

Mutations de l’ADN polymérase du virus B induites par la lamivudine
Virus sauvage Virus muté
YMDD

(-Tyr-Met-Asp-Asp-)

YIDD

(-Tyr-Iso-Asp-Asp-)

YIDD

(-Tyr-Val-Asp-Asp-)

Classiquement, la disparition de l'Ag HBe et l'apparition des Ac antiHBe était un signe de l'arrêt de la réplication du virus sauvage, facteur de bon pronostic. On appelle ce phénomène "la séroconversion HBe".(voir : virologie)

Cependant on sait maintenant qu'il apparaît sous Lamivudine un virus mutant, extrêmement oncogène.

Le génome viral présentant cette mutation devient incapable de synthétiser l'antigène HBe.

L'antigène HBe disparaît et l'anticorps anti HBe apparaît (séroconversion HBe), simulant un arrêt de réplication mais il y a réapparition de l'ADN du virus B. 

Il y a 60 % de virus muté en France. La lamivudine (antiviral) est très  efficace au début mais les répondeurs durables (HBV DNA sérique indétectable) sont à risque d'échappements par survenue de mutants (plus de 10% par an) ou de récidives après arrêt du traitement. 

Au bout d'à peine deux ans, 24 % des patients (1/4) présentent un virus mutant. La charge virale remonte dans 67 % des cas après quatre ans comme si on avait traité par placebo.(voir ci-dessous) 

A ce stade, on ne peut plus arrêter la lamivudine malgré son inefficacité car le risque de rechute est alors maximum. (75% un an après arrêt))

Heureusement les effets indésirables de ce médicament sont mineurs mais il faut utiliser dorénavant les nouvelles antiprotéases (Adefovir dipivoxil  en autorisation temporaire d'utilisation "ATU") en bi- voire trithérapie avec d'autres analogues nucléotidiques ou nucléosidiques.

Par contre une réversibilité clinique spectaculaire est possible pour les cirrhoses post hépatitiques B 

décompensées * traitées par lamivudine ou adéfovir.

 

* Une cirrhose décompensée (ascite, ictère, rupture de varices oesophagiennes, encéphalopathie et cancer du foie) représente un stade beaucoup plus tardif que la cirrhose asymptomatique venant juste de se constituer.

 

Des essais de vaccinothérapie sont en cours et permettront des combinaisons synergiques entre les traitements antiviraux (lamivudine, adéfovir), les traitements immunomodulateurs. (interféron a)

 

Traitement actuel de l’hépatite B chronique en fonction de la charge virale :

Virémie < 30.106 copies / ml   (<100pg / ml) et ALAT > 2N            Interféron

Virémie > 30.106 copies / ml  (>100pg / ml) et /ou ALAT < 2N       Lamivudine

Interféron

Efficacité de l’interféron au cours de l’hépatite chronique B
(déduction faite du placebo)

Disparition de l’antigène HBe

21%

Disparition de l’ADN viral B
20%
Normalisation des transaminases
13%

 


Lamivudine

Forme lévogyre de la 2’, 3’,-didéoxy-5’-thiacytidine (3TC), analogue nucléosidique.

Active sur le virus du SIDA et le virus B

Posologie : 100 mg/jour per os

Très peu captée par les mitochondries

Très peu d’effets secondaires

Traitement de l’hépatite chronique B par la lamivudine


Traitement de l’hépatite chronique B par la lamivudine

 
Séroconversion HBe

Mutation YMDD

1 an
22%
24%
2 an
29%
42%
3 an   
40%
   53%
4 an
48%
  67%

 

Introduction

HEPATITE C

Le virus

Populations à dépister

Traitement de l'hépatite C chronique par l'association Interféron - Ribavirine

Le virus de l'hépatite C possède un génome à ARN monocaténaire, de polarité positive et comprenant environ 9400 nucléotides.Il a été proposé que le VHC soit de la famille des Flaviviridae prototype d'un genre différent (apparenté aux virus de la fièvre jaune, de la dengue et de l'encéphalite japonaise). Il mesure 50 à 60 nm de diamètre et possède une enveloppe lipidique. 

Virus de l'hépatite C

Il est caractérisé par sa grande variabilité génétique comme la plupart des virus à ARN. La classification des groupes viraux se fait en  6 "génotypes" subdivisés en "sous-types". 

En France 4 génotypes principaux représentent plus de 85% des cas étudiés. Le génotype I et IV sont les plus difficiles à traiter ( 50 % de guérison à 5 ans), le génotype I étant les plus répandu dans notre pays.

Sa persistance dans l'organisme s'explique par :

  • ces mécanismes de mutation, le VHC pouvant exister simultanément sous la forme de nombreux variants apparentés qui peuvent devenir prédominants lorsque l'une ou l'autre des populations virales est contrôlée sous la pression du système immunitaire de l'hôte.

  • le fait que la production des anticorps par l'hôte est très limitée dans le temps et très spécifique d'une souche. Cela conduit à l'émergence rapide et continue de nouvelles souches perpétuant l'infection. L'inefficacité de cette réponse a pu conduire à la réinfection par la même souche ou par une autre.

Evolution de la maladie :

Sur 100 hépatites aiguës C, 70 à 80 % évoluent vers le portage chronique, 20 à 30 % guérissent. On ne connaît pas le pourcentage de portage asymptomatique mais on sait qu'il y a plus de 50 % d'hépatites chroniques qui donneront 10 % de cirrhoses et parmi celles-ci dans 90 % des cas , 2 % de carcinomes hépatocellulaires.(CHC)

Conclusion :

UN VACCIN CONTRE L'HÉPATITE C SERA DONC DIFFICILE À METTRE AU POINT :    Voir " La Vaccination".


Si la préparation de vaccins contre les hépatites A et B s'est avérée relativement aisée du fait de la stabilité de ces deux virus, le problème est nettement plus complexe pour celui de l'hépatite C (VHC). En effet, la structure génétique (génome) du VHC est très variable. Ainsi,
six catégories (génotypes) de VHC ont été identifiées, elles-mêmes divisées en sous-types. Un malade peut être infecté par différentes populations virales, l'une étant prédominante. De plus, les mutations de ces virus sont assez fréquentes. Cette variabilité génétique, qui rappelle un peu celle du virus du sida, rend la mise au point d'un vaccin contre l'hépatite C techniquement complexe. Les recherches prendront sans doute de nombreuses années.


Populations à dépister

ANAES - Conférence d’experts

En France 500 000 à 650 000 personnes présentent des anticorps dont 80 % sont porteuses du virus.

 ( Voir l'article :    BICHAT 98 _ Hépatite C : pourquoi dépister, pourquoi traiter ?    Dr Dominique FAUDEUX )

1.   Sujets exposés à des actes médicaux ou ayant des comportements à risque 

de contamination quantifiée et élevée (prévalence > 2 %)

  • sujets ayant reçu des produits sanguins ou susceptibles d ’avoir été transfusés (chirurgie lourde, réanimation, accouchement difficile, hémorragie digestive,
  • (produits sanguins stables avant 1998, produits sanguins labiles ou greffe avant 1992) 
  • soins en néonatalogie : grands prématurés, pathologie grave, exsanguino-transfusion …)
  • sujets ayant utilisé au moins une fois dans leur vie des drogues IV et / ou pernasale (érosions /snif), 
  • enfants nés de mère VHC positive,
  • patients hémodialysés,
  • sujets découverts séropositifs pour le VIH.

2.   Sujets avec un facteur d ’exposition avec risque non quantifié ou faible (prévalence < 2 %)

  • partenaires sexuels de sujets VHC +,
  • membres de l'entourage familial des patients contaminés*,
  • sujets incarcérés ou l’ayant été (risque de toxicomanie et promiscuité),
  • tatouage ou piercing sans matériel à usage unique,
  • mésothérapie, acupuncture sans matériel à usage unique ou aiguilles personnelles,
  • sujets avec taux d ’ALAT élevé sans cause connue,
  • sujets originaires ou ayant eu des soins dans des pays à forte prévalence du VHC (Moyen Orient  - Egypte : porteurs de virus = 30 % de la population - , Asie du Sud-Est, Afrique, Amérique du Sud) 
  • professionnels de santé en cas d ’AES.

NB:

La fibroscopie gastrique :  un cas décrit à partir d'une pince à biopsie non à usage unique 

par défaut de stérilisation. Les normes ont changé depuis...

La coloscopie :  Trois cas décrits au même endroit du fait de l'utilisation d'une seule 

seringue pour l'anesthésie de 3 patients...

L'endoscopie n'est donc pas un facteur à retenir.

 


Traitement de l’hépatite chronique C par l’association interféron-ribavirine

hep_ttriba.jpg (52307 octets)

Cliquer sur l'image pour l'agrandir et sur "précédente" pour revenir.

 Les modalités d ’administration de l ’interféron sont-elles optimales ?

Les études (Interféron + Ribavirine) effectuée chez les patients porteurs du génotype 1, montrent 

  • une décroissance en 15 jours de la charge virale 5 fois plus importante lorsque la dose 

quotidienne d'interféron ( 5miu) est trois fois supérieure.(15miu)

  • une décroissance en 15 jours de la charge virale 5 fois plus importante lorsque la dose 

de 3 millions d'unités est administrée tous les jours et non plus fois fois par semaine.

 

L'arrivée de l'interféron pégylé* a2b linéaire (PEG-IFN a2b : Viraferonpeg®) d'une demi-vie de 54 heures 

(interféron a2b : 8 heures), puis de l'interféron pégylé a2a branché (PEG-IFN a2a : Pégasis®) mieux toléré 

a permis de passer à une injection sous-cutanée hebdomadaire au lieu de trois avec l'interféron  a.

 

*interferon pégylé, cad couplé à du polyéthylène glycol, ce qui augmente sa demie vie, ralentit la résorption, 

et permet une seule injection hebdomadaire. La tolérance est meilleure, tant chez le patient atteint d'hépatite 

chronique que chez le cirrhotique.

 

Génotypes 2 et 3 (les mieux) :

Les réponses virologiques  sont des meilleures, au point qu'il est possible de se passer de la biopsie avant 

un traitement de 6 mois avec ces génotypes les plus sensibles. ( 80 % de guérison)

Dans les 20 % qui restent, en l'absence d'une réponse satisfaisante, le traitement est poursuivi, permettant de 

prévenir la fibrose, en attente d'utilisation des nouvelles antiprotéases.

 

Génotypes 1 et 4 (les pires):

La biopsie hépatique avant traitement reste de rigueur permettant d'établir le score METAVIR.

Une charge virale (PCR) avant et à 3 mois de traitement permet d'évaluer la réponse qui doit être une

diminution de 2 log (1 million de copies / ml) pour être prise en compte. Le traitement est de 12 mois.

egora.fr

 Intérêt de la poursuite du traitement chez les répondeurs partiels :

Les scores d'inflammation et de fibrose (METAVIR) sont meilleurs si l'on poursuit le traitement sur 30 mois.

 

Perspectives dans la cirrhose :

 

Le dernier traitement de l'hépatite C ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché combinant 

la ribavirine à l'interféron pégylé permet d'obtenir une amélioration de la nécrose et de l'inflammation 

chez 73% des patients avec seulement 8% d'aggravation de la fibrose. La réversibilité histologique de 

la cirrhose post hépatitique C est maintenant bien documentée. Pour ne pas donner de faux espoirs 

aux patients il faut préciser que la plupart des observations concernent des cirrhoses jeunes, 

non décompensées * avec une réponse virologique durable.

 

Pour les cirrhoses plus évoluées, la preuve de la réversibilité histologique n'est pas établie.

 

* Une cirrhose décompensée (ascite, ictère, rupture de varices oesophagiennes, encéphalopathie et cancer du foie) représente un stade beaucoup plus tardif que la cirrhose asymptomatique venant juste de se constituer.

 

Introduction

 

HEPATITE DELTA

 

L'agent Delta a été identifié par le Docteur Rizetto. Il s'agit d'un virus défectif dont la réplication ne se fait que conjointement à la synthèse de l'Ag HBs de 1`hépatite B. 

L'agent Delta ne peut donc infecter que les sujets déjà Ag HBs +.

L'hépatite Delta est-elle grave ?

L'hépatite Delta s'est trouvée associée non seulement à l'hépatite chronique (surinfection), mais également à la forme aiguë de la maladie (coinfection).

La présence du virus Delta aggrave la symptomatologie et la clinique de l'infection par le virus de l'hépatite B.

La vaccination protège-t-elle contre l'infection Delta ?

Le vaccin est efficace contre le virus de l'hépatite B. Il ne peut y avoir d'infection isolée par le virus Delta qui a besoin de l'HBV pour sa réplication : les sujets possédant des anticorps anti-HBs sont donc protégés contre une surinfection par l'agent Delta.

 

HEPATITE E

L'hépatite E n'a commencé à être décrite qu'il y a une cinquantaine d'années ; son virus a été vu en microscopie électronique en 1983 et fut séquencé en 1990.

Elle représente pourtant un important problème de santé publique dans les pays en développement. Sa distribution géographique est encore imparfaitement connue. Son incidence chez le voyageur tropical est peu évaluée, sans doute sous-estimée.

Le virus (VHE), mal connu, non cultivable, s'apparente aux calicivurus (27-30nm, non capsulé, ARN) ; on le trouve dans les matières fécales humaines, mais aussi de certains animaux (primates, porcs, rongeurs, poulets) qui pourraient en constituer un réservoir.

Épidémiologie

Transmission féco-orale, essentiellement hydrique, dans les pays à hygiène précaire.

L'ingestion d'eau d'adductions contaminée explique la grande ampleur de certaines épidémies ; les cas sporadiques sont liés à une contamination d'eau de petits circuits, domiciliaires, de distribution. La contamination d'aliments ne représente qu'une faible partie des cas. La transmission secondaire dans l'entourage familial est rare (5%), contrairement à celle du VHA. Sans que l'on sache pourquoi, le pic de transmission se situe dans la tranche d'âge 15-40 ans.

Diagnostic, pronostic, traitement

Après une incubation moyenne de 6 semaines (2-9), apparaît dans un pourcentage de cas non connu un tableau que rien ne distingue cliniquement de celui d'une hépatite A.

Eliminer les hépatites A et B est facile (sujet vacciné ou absence d'IgG VHA, de marqueurs du VHB) ; Pour le VHC, le contexte épidémiologique est différent; les marqueurs du VHC ne seraient pas ambigus à ce stade. On saura également éliminer MNI, CMV, hépatites toxiques ou médicamenteuses.

  • Les méthodes actuelles de titrage des IgG anti-VHE ont une sensibilité et une spécificité limitées; ces IgG ne persisteraient que quelques mois (effet protecteur ?). L'amplification génomique de l'ARN viral (sérum, selles) est possible. Quant au diagnostic rétrospectif, il serait incertain car les IgM n'apparaissent que dans 50% des cas. De toutes façons ces deux derniers tests ne sont pas disponibles en pratique en France.

    Si bien que la conclusion est souvent la suivante : hépatite virale aiguë non ABC chez un sujet ayant séjourné dans un pays de basse hygiène dans les 80 jours précédents.

    L'hépatite E est une
    maladie aiguë grave : la létalité (formes fulminantes) moyenne est de 1-2% et, chez la femme enceinte, peut atteindre 10-20% (et d'autant plus que le terme est proche), sans que l'on sache pourquoi. A priori, pas de passage à la chronicité. La guérison sans séquelle, après un délai variable, est de règle.

    Aucun traitement curatif spécifique. Repos. Comme pour toute hépatite virale aiguë, proscrire le paracétamol et tout autre médicament potentiellement hépatotoxique. Surveillance, et surveillance en USI ou réanimation spécialisées pour la femme enceinte. Possibilité de transplantation dans les formes fulminantes, selon les mêmes modalités que pour l'hépatite A.

    Prévention individuelle

    Pas de vaccin.

    Le VHE semble plus sensible aux agents physiques et chimiques que le VHA. Mais cette sensibilité est mal documentée. Ne consommer de l'eau que sécurisée: industriellement ou par le consommateur:

  • ébullition efficace; 

  • désinfection chimique mal documentée pour le VHE mais sans doute efficace;

  • filtration microbienne: non documentée.

    Ces mesures préventives doivent être maximales chez la femme enceinte.

Introduction

 

 
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