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Date de la soirée : 16 / 09 / 2003

Date de dernière modification : 10/03/2013

LES MARQUEURS BIOLOGIQUES

 Mise au point sur les marqueurs biologiques les plus courants          

 

Experts :

Dr  Bernard CADOUX   Biologiste  _ Grenoble _ Isère _ France.

Dr  Michel BERNARD   Biologiste  _ Pontcharra _ Isère _ France.                   

Laboratoires :     LEO Pharma                       

Sites Internet :  

Mise à jour : Intérêt des dosages de troponines ultra- ou hypersensibles - Consensus Cardio -

Consensus Cardio n°65 - janvier 2011

Le facteur natriurétique de type B en Cardiologie  A. GOBINET, N. VALLI, L. BORDENAVE _ Hôpital Haut-Lévêque - Service de Médecine Nucléaire . Pessac

MARQUEURS CARDIAQUES

VOIR LE TABLEAU RECAPITULATIF DES MARQUEURS CARDIAQUES

1 . Les peptides natriurétiques de type B

BNP, ANP, CNP. 

2 . Les troponines 

Troponines T et I

3 . Les marqueurs cardiaques classiques 

  • a) Transaminases CPK,CPK-MB, LDH 

  • b) La myoglobine 

MARQUEURS TUMORAUX

1 . Les antigènes carbohydrates 

  • a) Le CA 15-3
  • b) Le CA 125
  • c) Le CA 19-9 ou GICA
  • d) Le CA 50
2.  L'antigène carcino-embryonnaire (ACE)  
3.  Neuron specific enolase (NSE)  
4.  L'alpha-foetoproteine (AFP)  
5 . L'antigène spécifique de prostate 

PSA libre / PSA total

 
HEMOGLOBINE GLYQUEE
 
ANEMIE
1 . Fer 
2 . Ferritine 
3 . Transférine
4 . Récepteurs solubles de la transférine 
 
PROTEINE C REACTIVE (CRP)
 
D-DIMERES
 
TAUX DE PROTHROMBINE ET TEMPS DE QUICK (INR)
 
MARQUEURS DU REMODELAGE OSSEUX 
1 . Formation 
  • a) Ostéocalcine
2 . Résorption
  • a) Pyridinoline et desoxypiridinoline
  • b) Télopeptides C et N terminaux du collagène de type 1

MARQUEURS CARDIAQUES

 

1 . Les peptides natriurétiques de type B

BNP, ANP, CNP. 

Origine : 

« Neuro-hormone » cardiaque découverte en 1988 dans le cerveau de porc. (Brain natriuretic peptide)  

Il constitue le deuxième membre d'une famille d'hormones polypeptidiques natriurétiques qui comprend également l'ANP (atrial natriuretic peptide), le CNP (peptide natriurétique de type C) d'origine vasculaire endothéliale et le peptide natriurétique de type D de découverte plus récente. Depuis, plusieurs auteurs ont rapporté l'expression et/ou la libération de BNP dans d'autres tissus ou cultures cellulaires d'origine humaine ou animale. L'analyse de la littérature fait état d'un nombre florissant de travaux impliquant le BNP dans de nombreux processus physiopathologiques.

Rôle physiologique : 

Le BNP est sécrété par les ventricules sous l'effet d'une élévation de la pression et de l'étirement des cellules musculaires Le BNP est produit chez l'homme majoritairement par les myocytes des ventricules cardiaque, relargué dans la circulation générale de façon permanente et se comporte comme une véritable hormone de stress cardiaque
Comme les autres peptides natriurétiques, le BNP exerce trois actions :

  1. Une vasodilatation : effet "nitré"
  2. Il favorise la diurèse et la natriurèse : effet "furosémide"
  3. Il s'oppose à l'activité du système rénine angiotensine quand elle est excessive : effet "IEC"
Le BNP apporte donc une réponse physiologique et proportionnelle à l'insuffisance ventriculaire gauche.
Toutefois, le BNP n'est pas un marqueur spécifique de l'insuffisance cardiaque gauche car le ventricule droit soumis à une hyperpression (embolie pulmonaire, bronchite chronique) secréte également ce marqueur.
Le taux plasmatique BNP s'élève avec l'âge, est légèrement plus élevé chez les femmes et le traitement hormonal substitutif l'augmente de 20 % environ.

ANP et CNP agissent tous deux sur deux récepteurs: LES NATRIURETIQUES PEPTID RECEPTOR, A (NPR-A) et C ( NPR-C). Après fixation sur le récepteur il y a production de GMPc à l’origine de toutes les actions physiologiques.

Dosage du BNP :

En France deux méthodes de dosage sont disponibles:

Le test triage de Biosite/BMD

Le test Elecsys de Roche

Dans l’insuffisance cardiaque :

Dépistage de l’insuffisance cardiaque à un stade précoce, encore asymptomatique.

L’aggravation de l’IC entraîne une augmentation du taux de BNP. C’est l’augmentation de GMPc qui conduit aux effets biologiques.

Les dyspnées aiguës :

Le dosage de BNP réalisé en urgence représente un test rapide et précis pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive. Un taux élevé de BNP orientera le diagnostic vers une IC aiguë.

Dysfonction ventriculaire gauche :

Excellent marqueur de dysfonction ventriculaire gauche. Une valeur de BNP < 40 ng/l permet d’éliminer toute dysfonction ventriculaire significative.  Il ne permet pas de différentier dysfonction diastolique et systolique.

Syndrome coronaire aiguë :

La concentration de BNP augmente dans les 24 premières heures d’un infarctus du myocarde avec un pic aux environs de 300 ng/l.

La concentration de BNP  5 à 7 jours après un IDM a une valeur prédictive d’un remodelage ventriculaire et de dysfonction ventriculaire gauche.

Variations physiopathologiques du BNP :

Pas d’influence de la position debout - couchée. L’effort physique n’intervient pas. Il varie avec l’âge et le sexe du sujet.

Autres causes pathologiques d’augmentation du BNP :

  • L’insuffisance rénale.

  • L’hypoxie.

  • Les tumeurs cérébrales et les hémorragies sous arachnoïdiennes.

  • Bronchite chronique et embolie pulmonaire.

  • Autres pathologies: Ventriculopathies, HTA pulmonaire primitive, cirrhose hépatique, hyperthyroïdie, Cushing…

CONCLUSION

Une règle d’or :  Ne jamais interpréter de façon isolée un taux de BNP, c’a d sans son contexte clinique.

Le BNP ne constitue qu’une aide:

  • BNP > 400 ng/l    Insuffisance cardiaque.

  • BNP < 100 ng/l    Normal

  • 100 < BNP < 400 ng/l    Taux non discriminants. Examens complémentaires.

Valeurs prédictives du BNP :  

Dans l’angor instable, le BNP permet de prédire les risques de décès, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde. Il permet une stratification précoce du risque.

Actuellement, dans l’angor instable nous disposons de deux paramètres biologiques importants :  Le BNP et la troponine.

  • Le BNP comme témoin de la surface du myocarde menacée.

  • La troponine, témoin des micro embolisations venant de la plaque instable menaçante.

BNP : Un triple intérêt

  • DIAGNOSTIQUE :

Aux urgences: Oriente le diagnostic étiologiques des dyspnées aiguës.

Au cabinet du médecin: Proposer dans la population à risque un dépistage de l’insuffisance ventriculaire gauche.

  • PRONOSTIQUE : Prédire la mortalité chez l’insuffisant cardiaque.

  • SUIVI THERAPEUTIQUE :

Le dosage du BNP devrait faire partie du suivi ambulatoire de l'IC chronique.

2 . Les troponines 

Troponines T et I

La troponine I et la troponine T sont des marqueurs très spécifiques de souffrance myocardique, mais leur élévation ne signe évidemment pas l’infarctus (elles peuvent également s’élever en cas d’insuffisance cardiaque, de myocardite ou de péricardite)

Structure et fonction :

Les troponines forment un complexe protéique qui associe 3 sous-unités. Ce complexe est situé dans la myofibrille et intervient directement dans la contraction du muscle strié. (absent des muscles lisses) La troponine C fixe le calcium, la troponine I empêche la contraction en l'absence de calcium et la troponine T lie le complexe troponine à la tropomyosine. Il existe aussi un pool cytoplasmique des différentes sous-unités.

Les troponines sont retrouvées dans tous les muscles. Mais les isoformes cardiaques des troponine I et T sont suffisamment différentes de l'isoforme musculaire pour permettre le développement de méthode de détection immunologique.

Les dosages des isoformes cardiaques de la troponine T et de la troponine I constituent les biomarqueurs d'excellence de la lyse cellulaire myocardique. Les troponines sont localisées   préférentiellement dans l'appareil contractile cardiaque et minoritairement dans le cytoplasme. Leurs concentrations intracardiaques sont variables, moins élevées que celles de la myoglobine, mais supérieures à celles des CK-Mb, toutes deux de localisation exclusivement cytoplasmique.

La conception « classique » de la cinétique enzymatique post-ischémique indiquait que la troponine était un marqueur de libération retardée, à la différence, par exemple, de la myoglobine.

Plusieurs auteurs ont toutefois permis d'établir à l'aide de techniques de sensibilité élevée que la troponine pouvait être libérée très précocement dans la circulation, dès le début de l'ischémie myocardique. Les concentrations alors observées étaient cependant indétectables avec les dosages classiques de troponine, justifiant la recherche de dosages analytiquement plus sensibles.

Dosage des troponines :

Mise à jour : Intérêt des dosages de troponines ultra- ou hypersensibles - Consensus Cardio -

Consensus Cardio n°65 - janvier 2011

Le dosage des troponines cardiaques est devenu l'examen de référence de la nécrose
myocardique et constitue l'élément biologique de base indispensable au diagnostic et au
pronostic des syndromes coronaires aigus (SCA). La troponine fait désormais partie
intégrante de la définition de l'infarctus du myocarde. Les progrès analytiques permettent
aujourd'hui d'élaborer de nouveaux dosages des troponines, regroupées sous le terme de «
troponines I ultrasensibles (TnI Us) ou troponines T hypersensibles (TnT Hs) », qui
correspondent à une détection à la fois plus sensible et plus précise des faibles concentrations
de troponine. Le remplacement progressif des dosages « standards » de troponine par les
dosages « ultra- ou hypersensibles » est en passe de devenir une constante pour tous les
fournisseurs de réactifs.

Valeurs usuelles:

De multiples kits de dosage de troponine sont disponibles actuellement sur le marché, avec chacun son propre seuil de décision.

En pratique, la limite de détection de la TnT Hs est de 0,005 pg/ml contre 0,01 pg/ml pour les dernières générations de troponine, avec un seuil d'imprécision de 0,13 pg/ml, inférieur au 99e  percentile qui est à 0,014 pg/ml .
Ces nouvelles méthodes de dosage ont l'avantage de pouvoir détecter des concentrations environ 10 fois plus faibles que précédemment, et rendent par exemple la TnI Us détectable chez plus de 95% des sujets sains.

Intérêt du dosage des troponines :

Le diagnostic et le suivi des infarctus du myocarde. Marqueurs hautement spécifiques des souffrances myocardiques.

Cinétique: L’élévation des troponines démarre précocement. Les taux demeurent élevés pendant 10 jours même sous traitement thrombolytique.

Autres indications :

Le dépistage des micro-infarctus des sujets instables.

Le suivi des pontages aorto-coronaires et plus généralement celui de toute intervention chirurgicale majeure.

Le suivi des traitements thrombolytiques.

Le suivi des transplantations cardiaques.

3 . Les marqueurs cardiaques classiques 

  • a) Transaminases CPK, LDH 
  • b) CPK-MB
  • c) La myoglobine 

a) Transaminases CPK, LDH 

Les CPK sont des enzymes cellulaires qui participent au transfert d'énergie dans la cellule. Ce sont des dimères dont il existe 3 types : MM, MB, BB appelés isoenzymes. Les isoformes résultent de la dégradation dans le plasma de la forme tissulaire des isoenzymes après leur passage dans la circulation.

Lors d'un IDM, l'activité sérique des CPK totales commence à augmenter entre la 4ème et la 8ème heure, atteint un pic vers la 24ème heure, et reste élevée pendant 1 à 3 jours, avec un retour à la normale vers le 3ème jour.

Lorsque le dosage est réalisé entre la 12ème et la 24ème heure la sensibilité des CPK pour le diagnostic d'infarctus est de 95 %.

En revanche les faux positifs sont fréquents et correspondent à ceux  mentionnés pour la myoglobine. Le dosage de l'activité des CPK totales n'a pas d'intérêt par rapport à la myoglobine qui fournit les mêmes informations beaucoup plus tôt après le début de l'infarctus.

L’évolution rapide des marqueurs cardiaques en terme de spécificité diagnostique a relégué les marqueurs enzymatiques classiques à des rôles subalternes dans le diagnostic cardiologique.

b) CPK-MB

L'isoenzyme MB représente 10 à 40 % des CPK présentes dans le myocarde.

Les CPK-MB sont présentes dans de nombreux tissus mais le muscle cardiaque est le seul a avoir une proportion importante de CPK-MB.

La CPK-MB est le marqueur le plus précoce de nécrose myocardique. Elle atteint deux fois la normale une demi heure environ après l’accident. Au cours d'un IDM, les CPK-MB augmentent entre la 4ème et la 8ème heure, atteignent un pic entre la 12ème et la 18ème heure et retournent à des valeurs normales vers la 24ème heure.

Comme pour les CPK totales la fenêtre diagnostique optimale est entre la 12ème et la 24ème heure après le début de l'infarctus.

Le seuil diagnostic est de 6 à 12 U/l ou de 5 à 10 % de l'activité des CPK totales pour le dosage par immuno-inhibition et de 5-8 ng/ml pour le dosage pondéral.

Le dosage pondéral est nettement plus fiable pour le diagnostic précoce de l'infarctus du myocarde que le dosage par immuno-inhibition.

La définition OMS de l’infarctus de Septembre 2000 repose sur:

·  a. Critère principal

  • Une élévation suivie d’une décroissance de la CPK-MB  ou de la troponine.

·  b. Critères associés :

  • Une douleur thoracique ou une modification du tracé ECG évocatrice de nécrose.

b) La myoglobine 

La myoglobine est une protéine de faible poids moléculaire issue de l'hème des cellules musculaires. Elle apporte l’oxygène nécessaire à la contraction des cellules des muscles cardiaques et squelettiques. Elle constitue un marqueur de nécrose cellulaire irréversible dont le taux sérique augmente précocement après le début de l'infarctus.

Sa demi-vie, très brève, lui permet de refléter étroitement l'évolution de l'infarctus.

Dans une population de sujets normaux, la myoglobinémie est de 6 à 85 ng/ml. Le seuil diagnostique est fixé entre 70 et 90 ng/ml.

Bonne spécificité cardiaque pour le diagnostic de l’IDM ou son suivi, mais pas parfaite.

Cinétique: Détectable dans les 3 à 6 heures qui suivent le début d’un l’IDM.

Indications:   Lors d’un IDM, elle augmente de façon très précoce.

Il faut savoir répéter ces tests. Intérêt dans la recherche d’une récidive précoce.

Suivi de reperfusion:

Moyen non invasif et facile à utiliser d’apprécier la qualité de la reperfusion.

Estimation de la taille de l’infarctus: élément important du pronostic.

Diagnostic rétrospectif d’infarctus:

Aucun intérêt contrairement aux troponines.

Valeurs usuelles:   30 mcg/l

Valeurs pathologiques:

Peu spécifique comme la CK-MB.

  •  > 90 mcg/l est le signe d’une lésion musculaire.

  • IDM  jusqu’à 1000 mcg/l

Autres pathologies:

Insuffisance rénale, embolie pulmonaire, brûlure, traumatismes, myopathies, rhabdomyolyses, injection IM.

CONCLUSION: 

Une aide précieuse dans le diagnostic très précoce d’une nécrose myocardique.

 

 

 
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